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文章導讀：慢性粒細胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)是一種起源于造血干細胞的惡性增殖性疾病,以9號和22號染色體異位形成費城染色體（
慢性粒細胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)是一種起源于造血干細胞的惡性增殖性疾病,以9號和22號染色體異位形成費城染色體（Ph）為特征，該異位形成一種新的BCR-ABL融合基因，此基因編碼的融合型蛋白能導致髓系造血的異常克隆性增殖。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的出現是CML治療史上的一座里程碑，目前TKI成為新診斷的CML慢性期（CML-CP）患者的標準治療方案。然而，一部分CML患者對TKI耐藥，導致治療無效或復發。因此，尋求新的治療方案至關重要。我們依據第52屆美國血液病學年會(ASH 2010)的最新資料，對上述問題進行探討，并對CML治療的最新進展及新藥應用作一介紹。泉州市第一醫院血液科朱雄鵬
1 第一代TKI伊馬替尼(Imatinib)
1.1 伊馬替尼的治療方案
伊馬替尼是目前 CML-CP患者的一線治療方案，但應用標準劑量（400mg/d）12個月時，其主要分子學緩解率（MMR）卻不足50％。伊馬替尼劑量增加能否獲得更好的療效？在本屆大會上，Casado等[1]比較了大劑量伊馬替尼 600mg/d 或800mg/d與標準劑量400mg/d的療效。結果顯示：前者的完全分子學緩解（CMR）率明顯高于后者（72％、48％），更為重要的是，前者能更快的達到MMR或CMR。盡管低于標準劑量（300mg/d或低于300mg/d）的伊馬替尼療效欠佳，但對于不能耐受此劑量的患者而言，似乎也是有效的方法。
JALSG CML202研究顯示，300mg/d組與400mg/d組的總的生存（OS）率及無加速或急變進展生存 (FFP) 率差異無統計學意義，但是無事件生存（EFS）率方面，前者劣于后者；同時，兩組的血漿藥物谷濃度分別為439-2140ng/mL，710-2420ng/mL，雖前者相對低于后者，但是兩組間差異無統計學意義[2]。該研究表明，增加伊馬替尼的治療劑量可提高療效，但對于不能耐受標準劑量的患者，低于400mg/d的劑量是可以接受的，最佳的方法是根據伊馬替尼的血漿藥物濃度以及患者的耐受程度決定伊馬替尼的用量。
1.2 對TKI治療反應的預測
盡管大部分CML患者應用伊馬替尼作為一線治療能獲得較好的療效，但是仍有一部分患者療效欠佳。因此，應尋找一些預測方法早期識別那些療效欠佳的患者以指導治療方案的選擇。Sokal、Hasford評分系統對于預測TKI的療效是有用的，低危組能較高危組更快獲得相同的臨床療效，而且低危組對于TKI治療反應好，能取得更高的完全細胞遺傳學緩解（CCR）率及主要細胞遺傳學緩解（MCR）率[1,3]。因此，根據以上評分系統進行危險度分層，然后制定不同的治療方案是至關重要的，尤其是高危組，可聯合其他的治療方法以提高治療的敏感性。Nicolini等[4]研究表明，早期達到MMR（服藥3個月時）是預測無進展生存（PFS）率及無治療失敗生存（FFS）率的一個重要方法。
1.3 伊馬替尼的用藥安全性
伊馬替尼的毒副作用包括血液學及非血液學不良反應，如骨髓抑制、肝臟損害、胃腸道反應、體液潴留、嚴重皮疹等 [5]，但大多數通過對癥處理可控制。伊馬替尼治療有效的CML患者都必須長期持續服藥，但長期用藥是否會增加第二腫瘤的發生率？在本屆大會上Gugliotta等[6]的研究顯示，長期應用伊馬替尼并不增加第二腫瘤的發生率，尤其同以前的報道相比，不會增加泌尿系統腫瘤的發生率。另一研究發現，伊馬替尼治療高齡(>75歲)CML患者仍然有效，并且沒有年齡的上限，即使非常高齡的患者亦可應用，但應該適當減少起始劑量[7]。
1.4 CML患者伊馬替尼治療的耐藥機制
伊馬替尼治療CML總的耐藥率可達15％-25％。Iamtinib治療耐藥可分為原發耐藥及繼發耐藥。最常見的耐藥機制是BCR-ABL激酶點突變，這些突變阻止或減弱了伊馬替尼與BCR-ABL激酶的結合，使之不能發揮藥效，而且BCR-ABL激酶突變位點復雜[8]。其次，BCR-ABL基因組的擴增、藥物轉運途徑的改變、細胞增殖分化信號通路的異常等都在耐藥的發展中起著不同的作用。同時，由于伊馬替尼不能清除CML干細胞，故靜止的、未分化的CML干細胞可能是伊馬替尼耐藥的另一個重要機制[9，10]。有研究表明骨髓基質細胞因子（BMSF）是導致伊馬替尼原發耐藥的一個重要因素[11，12]。NRF2（nuclear factor erythroid-2 p45-related factor 2）急性應急途徑表達的上調可能是另一個獨立于BCR-ABL突變的耐藥機制[13]。
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